研发前沿 | Fast-Follow只要三个月，这次是谁？
更正说明：之前一篇文章【研发前沿 | 两篇专利一模一样？】，提到明德新药两篇一样的专利。经过热心网友“HUI”提醒“一个是相对构型，一个是绝对构型”，才明白并不是两篇一样的专利，而是考虑到专利稳定性采取的专利申请策略。考虑到“这样的文章不会带错传播，读者可以不被误导，当事方可以不被误解，别有用心的人也就无隙可乘”，所以已经把原文中错误的判断删去。在此感谢热心网友的指教和建议。
另外，明德新药最优的分子不是WX003，应该是003；不过不影响最终专利“比较麻烦”的结论。
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最近公开的化合物专利中涉及的靶点包括MAT2A（先声），SERD（恒瑞），ATR（恒瑞），AR（正大天晴），BCR-ABL1（正大天晴），FGFR（倍而达），LMP7（首药控股），MOR（扬子江），THR-β（上海诚益）
甲硫氨酸腺苷转移酶2a (MAT2A)作为通用甲基供体S-腺苷蛋氨酸( SAM)的主要生产者，在代谢和表观遗传学中具有重要作用。有研究表明，靶向MAT2A可能对甲硫腺苷磷酸化酶( MTAP)缺失的癌症有益【【First-in-class药设系列】MTAP缺失肿瘤的新型MAT2A抑制剂设计】。Agios Pharmaceuticals开发的MAT2A抑制剂AG-270已进入一期临床研究，用于治疗MTAP缺失的实体肿瘤和淋巴瘤患者(NCT03435250)。
先声药业最近公开了一篇MAT2A抑制剂专利（专利化合物数：120），他们没有选择进入临床的AG-270分子骨架，而是参考了Agios公司2019年公开的专利分子骨架，将吡啶酮部分的碳/氮换了个位置。不过和Agios公司2020年公开的一篇专利的改造思路完全一致；先声这篇专利危险了。
对比下Agios公司2019年专利的公开时间和先声专利的最早优先权日，发现仅仅间隔了3个月，再次超出了我对于Fast-Follow的认知，也远远超过了之前文章中介绍的7个月的时间。【研发前沿|Fast-Follow能有多快？信诺维和微境的答案是7个月内】
分析先声这篇专利最早的优先权文本，发现公开了24个化合物结构，2个化合物的完整制备过程，甚至还有酶学和细胞测试结果。也就是说，他们仅仅完成了两个化合物的合成、基础的测试工作，就提交了专利。现在提交专利也需要这么拼了么？
SERD（选择性雌激素受体降解剂）可以通过与癌细胞表面的雌激素受体相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与SERM（雌激素受体调节剂）不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。【百亿市场的SERD药物，国内只有恒瑞和益方生物进入临床】
基因泰克（Genentech）的Giredestrant (GDC-9545)是一款第三代口服SERD，目前正在开展两个三期临床试验，包括与CDK4/6抑制剂palbociclib联用，治疗ER阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者（NCT04546009）以及针对ER阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者的辅助治疗（NCT04961996）。
恒瑞很早便进入了SERD领域，在2018年7月开展了SHR9549的一期临床研究（CTR20181130），不过一年后便终止了临床研究。
“根据所获得的SHR9549的PK和安全性数据（入组4例受试者，其中1例受试者发生DLT并出组，其余3例安全性无特殊，无SAE发生）、口服SERD同类药物的研发现状、以及申办方管线产品的研发进展，申办方决定终止SHR9549的研发，并提前终止SHR-9549-I-1”
恒瑞已经公开的SERD化合物的晶型/盐型专利包括WO2018233591/CN112830919，推测SHR9549即为PCT专利保护的分子结构（下图左上）；最近公开的化合物专利（专利化合物数：19），其保护的结构类似Giredestrant，区别仅仅是把吲哚环部分替换成了1,3-苯并二噁茂。
研究表明，ATR激酶在G2/M期检查点和DNA损伤反应中发挥着重要作用。ATR抑制剂可以通过抑制DNA损伤修复达到杀伤肿瘤细胞的作用。Ceralasertib (AZD6738)是由阿斯利康开发的ATR抑制剂，目前处于二期临床研究阶段。【DNA修复新靶点-ATR，多癌肿初露锋芒】
恒瑞最近公开的ATR抑制剂专利（专利化合物数：7），其改造思路非常简单：把手性亚磺酰基和嘧啶环连接起来。
正大天晴药业集团最近公开的AR拮抗剂专利只保护了一个化合物，活性测试部分的对照化合物（下图下左）来源于正大天晴在2019年公开的AR拮抗剂专利，两个分子结构的区别仅仅是在乙基上的手性羟基。从公开的生物数据来看，引入手性羟基之后，提高了AR活性/hERG安全性/其他靶点的选择性。推测有可能是在代谢产物研究中，得到了这个更优的羟基化合物，进而申请了专利。最后，从发明人和优先权文本判断这篇专利的工作应该是药明康德完成的。
诺华研发的Asciminib（ABL001）是一种新型的选择性BCR-ABL1抑制剂。跟已上市的BCR-ABL抑制剂不同，Asciminib是一个变构抑制剂，结合在ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）。2020年8月26日，诺华宣布其研究阶段的新型STAMP抑制剂asciminib（ABL001）达到了慢性髓系白血病（CML）III期临床主要终点 。今年5月底，诺华向药审中心提交Asciminib的临床申请；在7月向美国FDA递交NDA申请。
正大天晴药业集团最近公开的专利（专利化合物数：60）表明，他们用多种芳环、杂芳环替代阳性分子中的吡唑环。为啥能这么做呢？我特地查了下原研进入中国的授权文本，这个位置只保护了吡唑环。所以，其他的环就随意拉~
Erdafitinib（厄达替尼，Balversa）是2019年FDA批准上市的首个泛FGFR抑制剂，用于铂类化疗期间或化疗后出现局部晚期或转移性尿路上皮癌。
倍而达药业最近公开的FGFR抑制剂专利同样只保护了一个分子，和Erdafitinib的结构非常接近，具体区别，大家自己看图吧。看了下这篇专利的优先权日，估计可能是在Erdafitinib获批上市之后做的：不晓得他们对于目前流行的Fast-Follow策略有什么误解。
LMP7也称为β5i或PSMB8，是免疫蛋白酶体中一种类似糜蛋白酶的蛋白水解亚基。泛蛋白酶体抑制剂如硼替佐米（Bortezomib），已被批准用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和套细胞淋巴瘤（MCL），可以抑制包括LMP7在内的组织性蛋白酶体和免疫蛋白酶体多种亚基的蛋白水解活性。广泛的蛋白酶体抑制被认为是导致副作用的重要因素，进一步限制了它们的治疗潜力。而选择性靶向LMP7可以通过提高靶点抑制效率而提升抗肿瘤活性，同时能解决泛蛋白酶体抑制剂产生的剂量毒性
2019年9月，默克公司开发的LMP7抑制剂M3258开展了包括剂量探索和联用地塞米松治疗多发性骨髓瘤的一期临床试验研究（NCT04075721）。clinicaltrials网站上显示该试验已终止，原因是
"The study was discontinued given the changed therapeutic landscape, lack of recruitment and totality of the data collected so far."
首药控股公开的LMP7抑制剂专利（专利化合物数：32），其结构特点是在分子左侧有多种包含亚磺酰基的片段。M3258的结构今年才在JMC文章中公开，首药控股的研发人员之前参考的应该是默克的包含M3258的化合物专利WO2019038250。
捋一下关键节点，这也是现在Fast-Follow的标准操作了~
2019年2月 默克公司的LMP7抑制剂专利公开
2019年4月 默克公司在AACR会议上公布了LMP7抑制剂M3258的临床前数据
2019年9月 M3258进入一期临床研究
2020年1月 首药控股这篇专利的优先权日
2021年7月 默克在JMC上发表LMP7抑制剂文章，公开M3258结构
更Fast了，项目失败的风险也越来越大了
2020年8月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Trevena公司的阿片类激动剂Olinvyk（Oliceridine）用于治疗成人中度至重度急性疼痛。Oliceridine是首个G蛋白选择性激动剂，与静脉注射吗啡相比，镇痛效果更好，而其安全性与其他阿片类药物相似。
2018年5月，江苏恩华与Trevena公司达成Oliceridine独家许可协议，江苏恩华获得该产品在中国开发和商业化权益。今年6月，江苏恩华登记了Oliceridine用于腹部术后中度至重度急性疼痛的三期临床试验（CTR20211381）。
上海海雁/扬子江药业最近公开了两篇Me-Too Oliceridine的专利（专利化合物数：23/16）。和阳性分子Oliceridine结构最大的区别是用双环结构替代了噻吩环；上海海雁两篇专利的区别，一个是消旋体，一个是单一手性异构体。
Madrigal Pharmaceuticals公司开发的Resmetirom (MGL-3196）是一款肝脏靶向的甲状腺激素受体β（THR-β）选择性激动剂药物。用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的二期试验结果显示了非常不错的治疗潜力，关键的三期临床（MAESTRO-NASH研究）结果预计2022年初公布。
上海诚益生物最近公开了一篇THR-β激动剂专利（专利化合物数：171）；这是写文章以来的第三篇Me-Too Resmetirom专利，也是改动最为复杂，新分子数多的专利。他们把Resmetirom分子中的哒嗪酮片段替换为取代吡啶，为啥可以这么改呢？他们都是内源性T3的类似物。